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肺炎支原体来了,你的肠道菌群的健康度有很大的关系,准备好迎战了吗?

2023-10-23 10:01:13      点击:

近日,支原体肺炎频繁登上热搜,全国各地医院人从众,肺炎支原体感染来势汹汹,多以儿童为主,这也让不少家长忧心不已。支原体肺炎到底是怎么回事?我们要怎么预防?感染了该怎么办?今天,我们主要从肠道菌群的角度来谈一谈。



支原体肺炎是怎么回事?


支原体是一类介于细菌和病毒之间,无细胞壁的,能自我复制的原核生物,直径较小,是目前发现的最小微生物。在人类、动物和植物中已经发现了200多种支原体,但其中只有少数已被证明能引起人类疾病。主要致病性支原体包括肺炎支原体、生殖支原体、发酵支原体、人型支原体、穿透支原体、梨支原体和解脲脲原体,它们可导致人类和动物呼吸道和泌尿生殖系统疾病。


肺炎支原体是导致儿童社区获得性肺炎的最重要病原体之一。最新的全国全年龄急性呼吸道感染患者前瞻性监测研究显示,肺炎支原体是社区获得性肺炎相关的第二大病原体,占社区获得性肺炎病例的18.6%。肺炎支原体肺炎占儿童社区获得性肺炎病例的20-40%。肺炎支原体的主要传播途径是呼吸道飞沫,潜伏期约为1-3周,近年来,5岁以下儿童肺炎支原体肺炎有所增加。


肺炎支原体感染通常是自限性和轻度的。然而,在一些患者中,它可能发展成严重或危及生命的疾病。下呼吸道感染被认为是儿童发病和死亡的常见原因。肺炎支原体感染也与慢性肺病和支气管哮喘有关。除了引起严重的下呼吸道疾病和较轻的上呼吸道症状外,肺炎支原体还可引起其它肺外疾病和感染后事件。肺外并发症可发生在皮肤、肾脏、胃、肠、心脏、肌肉骨骼、大脑和血液系统等,导致一些不寻常的临床症状,严重时可能危及生命。


肺炎支原体的感染机制


肺炎支原体的感染机制很复杂,可导致肺内和肺外感染。


肺炎支原体肺内感染的致病机制:


  • 在初始阶段,肺炎支原体通过末端结构附着在宿主支气管纤毛上皮表面,诱导感染细胞的细胞内代谢和超微结构改变,促进病原体在细胞内的传播,导致纤毛受损,细胞死亡,并协同其他因素产生人类呼吸道症状。


  • 由于肺炎支原体基因组小且生物合成能力有限,其生存和发育需要依赖宿主细胞提供必要的营养。肺炎支原体的细胞膜可以与宿主细胞膜紧密接触,从而促进其生长和增殖所必需的化合物的交换。此外,它被认为能够通过将微管插入宿主细胞中来吸收葡萄糖、胆固醇和氨基酸等营养物质。


  • 肺炎支原体侵入宿主细胞后,会释放毒素、过氧化氢和超氧化物自由基,直接导致细胞损伤。


  • 肺炎支原体的Hape酶、脂质、脂蛋白、糖脂质等成分会激活宿主炎症通路,诱导细胞因子产生,炎症的发生最终造成间接损伤。


  • 肺炎支原体还通过其免疫逃避机制逃避宿主免疫系统,有助于在体内存活较长时间,从而引起更严重的临床表现。



肺炎支原体肺外感染的致病机制:


除了典型的呼吸道症状外,肺炎支原体还可引起一些肺外并发症。重要的是,肺炎支原体感染引起的肺外表现有时在没有肺炎甚至呼吸道症状的情况下发生。肺炎支原体感染有无数的肺外表现,可能涉及所有系统和器官。


  • 一些呼吸道表面免疫屏障不成熟或受损的患者感染肺炎支原体后,可能不足以发展为肺炎,但是病原体可通过受损肺上皮细胞之间的间隙被动转移到血液循环中,并通过黏附红细胞转移到其它器官,所以它可以直接侵入呼吸道外的组织和器官,引起肺外感染。支原体菌血症的发生是肺外感染的直接表现。


  • 在富含细胞因子产生细胞的组织中,肺炎支原体的膜脂蛋白可诱导局部细胞因子产生,从而导致组织和器官的炎症损伤。据报道,IL-17是全身性免疫反应中重要的免疫介质,可能与疾病的严重程度和肺外发病机制有关。


  • 肺炎支原体抗原会分子模拟宿主细胞成分或引起宿主细胞膜抗原结构的改变,从而刺激宿主自身免疫。因此,针对肺炎支原体感染的抗体也会靶向多种宿主组织,形成免疫复合物,对多种组织和器官造成损伤。


  • 肺外表现不仅与感染过程和自身免疫直接相关,还与血管并发症有关。肺炎支原体可通过血源性转移到远端器官,局部诱导细胞因子和趋化因子(包括TNF-α和IL-8)影响血管壁,最终导致局部血管炎和血栓性血管阻塞。血栓可出现在身体任何部位的血管,肺血管是最常见的受累部位,因此胸痛是最常见的症状,其次是神经系统症状和腹痛。


肺炎支原体肺炎导致肠道菌群失衡,可能增加哮喘风险


肺炎支原体感染后,机体可产生IL-17、TNF-α、TGF-β等促炎细胞因子,通过清除病原体促进组织修复,机体还可产生IL-10等抗炎细胞因子,下调机体的免疫反应,抑制促炎细胞因子的过度表达,从而控制机体的炎症反应,减轻病原体造成的损害。


肺炎支原体肺炎可引起机体全身性炎症反应,导致免疫功能紊乱,从而引发急性支气管哮喘发作,加重支气管高反应性,甚至导致严重或难治性哮喘。许多患有肺炎支原体肺炎的儿童在临床症状消退后会出现反复喘息和小气道功能下降,最终导致哮喘,尤其是那些伴有喘息的肺炎支原体感染患儿发展成哮喘的风险更高。患有特应性疾病的患者也更容易因为肺炎支原体感染而引发喘息。


肠道是人体最大的免疫器官。肠道菌群组成和功能的变化可以通过黏膜免疫系统影响呼吸道,另一方面,呼吸道菌群紊乱也会通过免疫调节影响消化道。肠道菌群的平衡可以影响肺部疾病的发生、发展和预后。由细菌和病毒引起的肺部感染可以导致宿主肠道菌群的变化和失衡,伴随着黏膜屏障和免疫功能受损,进一步促进肺部感染的发生。


肺炎支原体感染也可以导致患儿肠道菌群失衡。在肺炎支原体肺炎患儿中,肠道微生物的丰度和多样性也明显不同于健康儿童。与健康儿童相比,肺炎支原体肺炎患儿肠道中黄色瘤胃球菌、丁酸梭菌、乳杆菌和双歧杆菌的丰度较低,而伴有喘息的肺炎支原体肺炎的儿童的黄色瘤胃球菌和丁酸梭菌数量明显更少。


哮喘有关的肠道菌群研究发现,在生命的第一个月影响肠道菌群的定植可能会影响儿童哮喘的发生。在出生后的前100天,肠道菌群的短暂变化,比如毛螺菌、韦荣球菌、栖粪杆菌和罗斯氏菌属细菌数量的减少,可能增加哮喘的风险。因此,肺炎支原体肺炎导致的肠道菌群的变化也可能与肺炎支原体感染患儿的喘息有关。


在肺炎支原体肺炎患儿与炎症因子的相关性分析中,黄色瘤胃球菌与促炎症的IL-17呈负相关,丁酸梭菌与促炎症的IL-17和TNF-α呈负相关,但与抗炎症的IL-10呈正相关。由此可见,肠道菌群的改变在肺炎支原体肺炎的免疫反应中起着至关重要的作用,肠道黄色瘤球菌和丁酸梭菌的显著下降导致炎症反应的加剧,这可能促进喘息型肺炎支原体肺炎的发生,最终增加哮喘风险。


总之,肺炎支原体感染引发免疫紊乱,随后是肠道菌群失调,这反过来又放大炎症反应。肠道有益微生物的数量决定了儿童肠道微生态平衡,并与肺炎支原体肺炎儿童的严重程度和预后有关。调节肠道菌群,维持平衡的肠道微生态环境,可能是预防肺炎支原体肺炎儿童哮喘的未来趋势。


肠道菌群失调会加重肺炎支原体感染风险


肠道菌群失调除了导致炎症性肠病等肠道疾病以外,还与呼吸道疾病、心脑血管疾病、神经系统疾病等肠外疾病密切相关。肠道菌群可通过肠肺轴调节病原体对呼吸道的感染。肠道菌群失调会加重流感病毒、肺炎克雷伯菌和肺炎链球菌等病原体对呼吸道的感染。


同样,事先经过抗生素处理诱导小鼠肠道菌群失调,然后再感染肺炎支原体,结果发现,小鼠的体重下降更加明显,肺组织中的肺炎支原体载量更多,细支气管和支气管周围炎症细胞浸润程度明显增加,淋巴细胞的浸润也增加了,肺组织炎症病理水平更高,很显然,肠道菌群失调可以显著加重肺炎支原体感染引起的炎症反应。


正常情况下,病原体诱导的Th1型免疫反应和Th2型免疫反应是处于动态平衡的。Th1免疫是促炎性的,专门用于杀死进入的病原体。但是,过度的促炎反应会造成很多组织损伤,所以必须有一种方法来抵消它,Th2免疫则通过抗炎来平衡Th1反应。抗生素处理的小鼠在肺炎支原体感染后,脾淋巴细胞中分泌干扰素-γ的CD4+ T细胞(Th1细胞)和血清特异性IgG水平相比于没有经过抗生素处理的小鼠明显减少,这会导致机体清楚肺炎支原体的能力减弱。


抗生素导致的肠道菌群失调后分泌干扰素-γ的CD4+ T细胞减少,也就是说感染引起的Th1型免疫反应减弱,这意味着Th1/Th2平衡失衡,形成偏向Th2的免疫反应。强烈的Th2反应会激活体内产生过多的引起过敏反应的IgE抗体,随之而来的就是更高的过敏风险。Th2型免疫和气道高反应性也是支气管哮喘发生的主要原因,肠道菌群的改变导致肺炎支原体感染引起的Th2偏向性免疫反应也可能是引起哮喘的发病机制之一。


通常,机体的肠道菌群一般相对稳定,但饮食习惯的改变、过度使用广谱抗生素或免疫抑制剂等等都会导致肠道菌群失调,这无疑都会大大增加我们感染病原体的机会,同时增加感染后遗症的风险。


益生菌降低阿奇霉素治疗肺炎衣原体肺炎的副作用


由于肺炎支原体没有细胞壁,因此青霉素、头孢等β-内酰胺类抗生素对其完全无效,因为它们都是以细菌细胞壁作为靶点,抑制细胞壁肽聚糖的合成而发挥作用。但是它对大环内酯类药物和相关抗生素敏感,包括四环素和喹诺酮类药物,它们是通过抑制细菌蛋白质的合成而发挥作用。由于大环内酯类药物毒性低,对病原体的最小抑菌浓度低,并且在幼儿中无禁忌症,因此大环内酯类药物和相关抗生素,特别是阿奇霉素,通常是儿童肺炎支原体肺炎的一线治疗药物。


然而,不可忽视的是,阿奇霉素会导致肠道菌群失调,扰乱胃肠道菌群的定植抵抗,引发临床症状,最常见的是腹泻。阿奇霉素的使用会增加抗生素相关性腹泻的发生率。同时,我们不容忽视的是抗生素的使用会破坏我们的肠道菌群,首先这可能加重其它继发性感染的风险和严重程度,同时肠道菌群在正常宿主生理的许多方面都起着至关重要的作用,抗生素治疗导致的肠道菌群的破坏也可能为未来的健康埋下隐患。


在阿奇霉素治疗的同时补充益生菌,可以有效预防肺炎支原体肺炎患儿发生抗生素相关性腹泻。益生菌在一定程度上帮助重建了肠道菌群,特别是恢复了细菌多样性。同时,益生菌治疗后,肠道黏膜屏障功能也显著改善,全身炎症明显减轻。


因此,益生菌可以有效地预防和治疗阿奇霉素治疗肺炎支原体肺炎引起的腹泻,同时似乎可以提高阿奇霉素的治疗效果,可能是一种很有前景的治疗肺炎支原体肺炎的策略。



益生菌可促进M1型肺泡巨噬细胞活化,减弱肺炎支原体肺炎


虽然大环内酯类抗生素是儿童肺炎支原体肺炎的一线治疗药物,但由于其存在胃肠道副作用,其对肠道菌群的破坏也可能为未来埋下健康隐患,再加上大环内酯耐药性肺炎支原体发生率的增加,使得肺炎支原体感染的治疗具有一定挑战性。


益生菌既然可以有效地预防和治疗抗生素相关性腹泻,同时似乎可以提高阿奇霉素的治疗效果,那么益生菌单独使用有用吗?


近年来,多项研究发现肠与肺之间存在相互作用,口服某些益生菌菌株可以对抗呼吸道感染,包括病毒和细菌感染。


有研究人员在给小鼠感染肺炎支原体之前先让其补充益生菌,那么结果发现了什么呢?


  • 益生菌可以减轻鼻内肺炎支原体感染后肺部的病原体载量;

  • 益生菌可以减轻肺炎支原体感染后的肺部炎症反应;

  • 益生菌可以影响炎症细胞募集和细胞因子产生;

  • 益生菌可以促进肺炎支原体感染小鼠肺中M1型肺泡巨噬细胞的活化。


先天免疫细胞,比如中性粒细胞和肺泡巨噬细胞,构成了抵御病原体感染的第一道防线。在正常小鼠肺中,巨噬细胞是最重要的免疫细胞,中性粒细胞很少,但是当小鼠感染呼吸道病原体时,外周血中的中性粒细胞和Ly6C-单核细胞会被招募到肺组织中,然后Ly6C-单核细胞在肺组织中分化为肺泡巨噬细胞。


肺泡巨噬细胞是先天免疫防御肺炎支原体感染的最重要组成部分。在不同环境因素的作用下,巨噬细胞可以向不同的方向极化,获得了不同的功能表型,一个是经典活化的M1型巨噬细胞,通过脂多糖LPS和干扰素-γ激活,主要分泌促炎因子,另一个是选择性活化的M2型巨噬细胞,由IL-4等炎症因子激活,主要发挥抗炎作用。


感染肺炎支原体后,益生菌可以促进M1型肺泡巨噬细胞的活化,表现为iNOS、TNF-α和CXCL1的表达增加;而口服干酪乳杆菌CNRZ1874也可以抑制M2型肺泡巨噬细胞的活化,表现为Arg1、Chi3l3和IL-4的表达显著降低。M1肺泡巨噬细胞的激活和M2肺泡巨噬细胞的失活有助于清除肺炎支原体和减轻肺炎支原体肺炎。


总之,补充益生菌可能促进M1型巨噬细胞的活化,有助于清除肺炎支原体,减弱肺炎支原体肺炎。益生菌可能是一种缓解肺炎支原体肺炎的替代策略,在临床治疗肺炎支原体感染方面具有很大的潜力。



总结


肺炎支原体是社区获得性肺炎最常见的病原体之一,肺炎支原体感染通常是轻度的和自限性的,我们不必过于恐慌。但是,一些患者也可能发展为严重和难治性肺炎,这可能危及生命,特别是在婴儿和老年人中。肺炎支原体也可能导致哮喘并引起肺外表现,包括皮肤、肌肉骨骼、神经、血液、消化和肾脏系统,所以也需要予以重视。


肠道是人体最大的免疫系统,肠道菌群的稳态是维持宿主健康的前提。肠肺轴反映了正常的肠道菌群可以增强肺部抵抗和消灭病原体的能力,从而对肺部疾病的进展起到积极的作用。


肺炎支原体感染会引发免疫紊乱和肠道菌群失调,这反过来又放大炎症反应,加重感染症状。肠道黄色瘤球菌和丁酸梭菌的显著下降更是会导致炎症反应的加剧,这可能促进伴有喘息的肺炎支原体肺炎的发生,最终增加哮喘风险。


由于各种原因导致的肠道菌群失调,比如不健康的饮食、过度使用抗生素等药物,都会大大增加我们感染病原体的机会,同时增加感染后遗症的风险。我们都刚刚经历过新冠病毒感染,很多人可能还没有完全从感染本身和治疗感染的药物导致的肠道菌群失调中恢复过来,这无疑都会增加我们在来势汹汹的肺炎支原体感染中中招的风险。


肺炎支原体也可能对人气道上皮细胞和纤毛造成损伤,影响黏液-纤毛清除系统的功能和宿主免疫,进而增加机会致病菌的共感染率。据报道,肺炎支原体肺炎的合并感染率可达27-48%,并且与复发性肺炎支原体肺炎密切相关。


阿奇霉素通常是儿童肺炎支原体肺炎的一线治疗药物,但是我们必须重视抗生素破坏肠道菌群可能导致的继发性感染以及长期的健康隐患,同时也需要防范抗生素耐药性肺炎支原体的出现。


如果是轻度感染,它通常是自限性的,我们不应该盲目用药,首先可以考虑健康饮食和适当补充益生菌,它可以通过调节免疫系统促进肺炎支原体的清除,减弱肺炎支原体肺炎。


如果症状严重不得不使用药物干预的情况下,药物干预的同时适当补充益生菌可以减轻药物对肠道菌群的破坏以及随之而来的副作用,同时还可以加速感染的恢复。


秋冬季是感染的高发期,保持健康的肠道菌群可以大大降低我们感染肺炎支原体和其它病原体的风险,不幸感染了,维持健康的肠道菌群也可以降低感染的严重程度和预后不良,并帮助我们迅速从感染中恢复,减少感染后遗症的发生。维持平衡的肠道菌群,将成为预防和治疗呼吸道感染的未来趋势。


据预测,十一月将进入肺炎支原体感染的高峰期,流感病毒也将狂飙来袭,你的肠道菌群准备好迎战了吗?


图片均来自网络

参考资料:

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